Parásitos y vectores volumen 15, número de artículo: 462 (2022) Citar este artículo
Se reconoce que se requieren indicaciones pediátricas y formulaciones apropiadas para la edad para garantizar que las poblaciones pediátricas reciban el tratamiento farmacoterapéutico adecuado.La falta de información sobre dosis, eficacia y datos de seguridad (etiquetado) es un problema bien reconocido para todas las enfermedades que afectan a los niños.En el caso de las enfermedades tropicales desatendidas, el hecho de que afecten en gran medida a poblaciones pobres y marginadas en países de ingresos bajos y medianos significa que el retorno económico de la inversión en actividades de desarrollo pediátrico es bajo en comparación con otras enfermedades [por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH)].Esta revisión proporciona una introducción a los problemas que afectan la disponibilidad y el desarrollo de datos relevantes para la población pediátrica y formulaciones apropiadas de medicamentos para las ETD.Estamos resumiendo por qué las formulaciones apropiadas para la edad son importantes para garantizar la eficacia, seguridad y efectividad del tratamiento, describiendo iniciativas para aumentar el número de indicaciones/etiquetados pediátricos y formulaciones apropiadas para la edad, brindando una descripción general de la información disponible públicamente sobre las formulaciones de medicamentos orales para NTD en relación con la idoneidad para la edad y brindar una introducción a las opciones para formulaciones apropiadas para la edad.La revisión se completa con 'estudios de casos' de formulaciones pediátricas desarrolladas recientemente para las ETD, complementadas con estudios de casos de combinaciones de dosis fijas para la infección por VIH en niños, ya que dichas formulaciones no se han desarrollado para las ETD. Multivitamina Oral
Las enfermedades tropicales desatendidas (ETD) son un grupo de enfermedades transmisibles asociadas a la pobreza.Las enfermedades que diferentes organizaciones o autores consideran ETD difieren ligeramente.La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera 20 enfermedades o grupos de enfermedades como ETD.La mayoría de las ETD son enfermedades parasitarias.En todo el mundo, las ETD afectan a más de mil millones de personas.Teniendo en cuenta el número de personas afectadas, los diagnósticos disponibles, la capacidad de atención sanitaria local y la eficacia y seguridad de los medicamentos disponibles, muchas ETD no se abordan mediante el tratamiento de casos individuales, sino mediante quimioterapia preventiva (PCT), es decir, la administración de medicamentos a poblaciones específicas, independientemente de presencia de síntomas o infección [1].
Debido al potencial económico limitado o inexistente, se están desarrollando pocos medicamentos nuevos para tratar las enfermedades del tubo neural [2].Entre 850 nuevas terapias (productos farmacéuticos) registradas en los EE. UU. y/o la Unión Europea (UE) entre 2000 y 2011, solo cinco (0,59%) estaban indicadas para las ETD.Todos eran medicamentos existentes reutilizados para una indicación de defectos del tubo neural o una nueva formulación [3].La reutilización, es decir, el desarrollo de una nueva indicación para un fármaco ya aprobado, es mucho más barata que el desarrollo de un nuevo fármaco (nueva entidad química).Esto también se aplica a la reutilización del uso veterinario al humano, ya que los requisitos reglamentarios para estudios no clínicos y la fabricación de medicamentos (ingrediente farmacéutico activo) y productos farmacéuticos (formulación) son muy similares para los medicamentos veterinarios y humanos [4].Estas estadísticas del período 2000-2011 no muestran ninguna mejora en comparación con las 13/1393 (0,9%) aprobaciones de ETD entre 1975-1999 [5].Entre los 4.006 ensayos de fase 1 registrados en 'Pharmaprojects' (una gran base de datos comercial de investigación y desarrollo farmacéutico mundial) entre 2000 y 2014, solo el 1,65 % fueron para productos destinados a las ETD [6].
Varias ETD afectan desproporcionadamente a los niños en comparación con los adultos [7].Como ocurre con la mayoría de las enfermedades que afectan a adultos y niños, la carga para los niños se ve agravada por la falta de inclusión de poblaciones pediátricas en los ensayos clínicos (y, por lo tanto, falta de información sobre la dosificación, eficacia y seguridad apropiadas para la edad, es decir, indicación y etiquetado pediátricos) y/o la falta de de formulaciones apropiadas para la edad [7].La falta de etiquetado pediátrico conduce a "ensayos de facto" del medicamento durante su uso no autorizado para niños, con dosis basadas en la "mejor suposición" del médico, sin todas las salvaguardias que planearon prospectivamente, los ensayos clínicos comparativos aprobados por los comités de ética y las autoridades regulatorias. Las agencias brindan, por ejemplo, una selección de dosis basada en un análisis exhaustivo de datos no clínicos y de adultos, una recopilación de datos de seguridad y eficacia especificada por el protocolo e información aprobada por el Comité de Ética a los padres y, si corresponde, a los niños.
Esta revisión está diseñada para proporcionar a las partes interesadas una introducción a las cuestiones relacionadas con la disponibilidad y el desarrollo de datos relevantes para la población pediátrica y formulaciones de medicamentos para las enfermedades tropicales desatendidas apropiadas para la edad y para proporcionarles referencias para obtener más información.Estamos (i) resumiendo por qué los datos relevantes para la población pediátrica y las formulaciones apropiadas para la edad son importantes para garantizar la eficacia, seguridad y efectividad del tratamiento;(ii) delinear iniciativas para aumentar el número de indicaciones/etiquetados pediátricos y formulaciones apropiadas para la edad;(iii) proporcionar una descripción general de los medicamentos orales disponibles actualmente para las enfermedades del tubo neural en relación con su idoneidad para la edad y (iv) dar una introducción a las opciones de formulaciones apropiadas para la edad.También proporcionamos 'estudios de casos' de formulaciones pediátricas recientes para las ETD, complementados con estudios de casos de combinaciones de dosis fijas para la infección por VIH en niños, ya que dichas formulaciones aún no se han desarrollado para las ETD.La Tabla 1 proporciona una descripción general de la terminología relevante para la formulación.
Las ETD afectan principalmente a los países de ingresos bajos y medios (PIMB).Para garantizar que las partes interesadas en los países de ingresos bajos y medianos puedan acceder al menos a la mayoría de las referencias que proporcionamos, solo hacemos referencia a documentos de acceso abierto, disponibles como manuscritos de autor en la Biblioteca Nacional de Medicina de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (PubMed Central, PMC, https:/ /www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/), en la plataforma del Instituto Europeo de Bioinformática del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (Europe PMC, https://europepmc.org/), en sitios web institucionales o accesibles a través de HINARI.HINARI es la iniciativa de la OMS para proporcionar acceso en línea gratuito o de muy bajo costo a las principales revistas de ciencias biomédicas y sociales afines a instituciones locales sin fines de lucro en países en desarrollo (https://partnership.who.int/hinari/about -a nosotros).Actualmente, las instituciones de 125 países de ingresos bajos y medianos son elegibles para HINARI (https://www.research4life.org/access/eligibility/).Los editores no brindan el mismo acceso a las publicaciones en HINARI (https://portal.research4life.org/content/hinari; https://hinari.summon.serialssolutions.cm/#!/advanced) a todos los LMIC elegibles.La propia OMS tiene un nivel de acceso relativamente bajo y definimos "accesible a través de HINARI" como "accesible para el personal coautor de la OMS (ACK)".
Los medicamentos se pueden administrar por diversas vías.Se prefiere la administración oral debido a su familiaridad y porque los productos pueden ser administrados por ellos mismos o por los padres.Las inyecciones o infusiones suelen ser costosas de adquirir, a menudo requieren una cadena de suministro con temperatura controlada y deben ser administradas por un profesional de la salud.Esto los hace no sólo inadecuados para la PCT para las ETD, sino también subóptimos para el tratamiento de pacientes en entornos de recursos limitados.
Desde 2007, la OMS recomienda líquidos, granulados o comprimidos de rápida dispersión para los niños para minimizar el riesgo de asfixia [11].En 2012, la OMS proporcionó un resumen de las características propuestas de las formulaciones farmacéuticas para niños y los puntos a considerar en la formulación farmacéutica de medicamentos pediátricos [12, 13].
En la Tabla 2 se presenta un resumen de los principales problemas del uso de formulaciones para adultos.
Las formulaciones orales disponibles para NTD PCT para niños en edad escolar y preescolar no necesariamente tienen un tamaño apropiado para la edad (Tabla 2).La discrepancia entre el tamaño de las pastillas y el diámetro de la tráquea de los niños [14] los expone al riesgo de asfixia.Ha habido informes de que entre el 1% y el 3% de los niños ≤ 36 meses se atragantan con las tabletas durante las campañas de desparasitación [15].
Una revisión de la tragabilidad de productos para uso pediátrico reveló que el diámetro mínimo o la longitud de los comprimidos no eran inferiores para los medicamentos aprobados para su uso en niños de 2 a 5 años, de 6 a 11 años o de 12 a 18 años [16].Estaban en el límite o más allá del diámetro de la tráquea de los niños de 6 a 11 y de 2 a 5 años [14], sin embargo, la edad a la que se etiquetaba cualquier producto que debía tragarse entero era de 6 años.Se demostró que las intervenciones para enseñar a los niños a tragar pastillas tuvieron éxito hasta los 2 años de edad [17], pero es poco probable que sean factibles durante la PCT.
La falta de formulaciones apropiadas para la edad obliga a los proveedores de atención médica a recurrir a la "manipulación" de los medicamentos para ayudar en la administración, incluida la trituración de tabletas, la dispersión de tabletas en solventes o la apertura de cápsulas y la administración directa del contenido de la cápsula [11, 15, 18, 19 ].
Triturar o dividir tabletas no diseñadas (es decir, ranuradas) para dividir o usar el material dentro de una cápsula puede provocar pérdidas de partículas y/o que el medicamento se adhiera a las superficies, lo que resulta en que la dosis administrada sea menor que la prevista.Además, cualquier manipulación conlleva riesgo de contaminación.
Las formas de tabletas y cápsulas están diseñadas para tragar fácilmente a través de superficies lisas y para minimizar o eliminar el contacto del API o los excipientes con las papilas gustativas.Una tableta triturada o partida o el material extraído de una cápsula producirán superficies ásperas y esquinas afiladas y, ya sea seco o en agua o comida, puede tardar más en tragarse.El aumento de la superficie aumentará el contacto con las papilas gustativas, lo que hará que la administración sea incómoda o desagradable y dará como resultado una mala aceptabilidad.Esto se demostró con comprimidos triturados y disueltos en comparación con comprimidos enteros de levofloxacino (n = 3 y n = 9, respectivamente) y moxifloxacino (n = 10 y n = 4, respectivamente) administrados a niños capaces de autoinformar su experiencia (generalmente ≥ 5 años): a la mayoría no le gustó el sabor, el aspecto, el olor, la textura y/o el volumen de la "formulación" triturada y disuelta en comparación con una minoría de los que tomaron los comprimidos enteros [20].Se informa que las fluoroquinolonas tienen un sabor amargo.Las tabletas de levofloxacina dispersable y moxifloxacina dispersables apropiadas para niños precalificadas por la OMS en 2021 incluyen enmascaramiento del sabor (sabor a cítricos, menta, piña) [21,22,23].
Es importante destacar que, para algunos tipos de formulaciones, la "manipulación" puede afectar la absorción del fármaco y, por tanto, la exposición (la cantidad de API en el cuerpo a lo largo del tiempo), lo que determina tanto la eficacia como la seguridad.Por ejemplo, las tabletas formuladas mediante extrusión fundida deben tragarse enteras, no rotas, trituradas ni masticadas para garantizar que se absorba todo el fármaco activo.La administración de comprimidos triturados de lopinavir/ritonavir extruidos en fusión de 200/50 mg dio como resultado una exposición a lopinavir y ritonavir que fue un 45% y un 47%, respectivamente, menor que después de la administración de comprimidos enteros [24].Los medicamentos pueden formularse en tabletas o cápsulas recubiertas para protegerlos de la degradación en el ambiente gástrico o para proteger el estómago de medicamentos que son irritantes locales.Triturar o administrar únicamente el contenido de la cápsula (seco o disuelto en líquido) elimina el efecto protector del material de recubrimiento/cápsula, poniendo a los niños en riesgo de exposición subterapéutica o irritación gástrica.Los medicamentos pueden formularse para incluir recubrimientos o excipientes especiales para la liberación del medicamento para su absorción a lo largo del tiempo (formulaciones de liberación prolongada/sostenida) para permitir una dosificación una vez al día.Triturar dichas tabletas o administrar el contenido de la cápsula seca o disuelta cambia el producto a un producto de liberación inmediata, es decir, la cantidad total del medicamento queda inmediatamente disponible para su absorción (lo que se conoce como "descarga de dosis") con el potencial de producir efectos tóxicos y subterapéuticos. exposición.
La disponibilidad de indicaciones pediátricas y formulaciones apropiadas para la edad puede aumentar la seguridad y eficacia del tratamiento, pero eso depende del cumplimiento por parte del paciente del régimen de dosificación prescrito.
La PCT para las enfermedades tropicales desatendidas (o, por ejemplo, la quimioprevención de la malaria [25, 26]) apunta tanto a la reducción de la morbilidad como de la transmisión, añadiendo una dimensión de adherencia que no se encuentra en el tratamiento de los pacientes, es decir, "adherencia/cumplimiento comunitario".Para lograr estos objetivos del PCT, toda la población objetivo, incluidos los no infectados o los infectados pero que no experimentan síntomas "supuestamente motivadores de la adherencia", debe "adherirse".Un pequeño porcentaje de personas infectadas que nunca toman el medicamento puede afectar negativamente los objetivos relacionados con la transmisión [27].Se sabe que varios factores afectan el cumplimiento, pero abordarlos de manera efectiva de una manera local y culturalmente apropiada sigue siendo un desafío [28,29,30].
La aceptabilidad puede afectar significativamente la adherencia.La aceptabilidad se ha definido como "la idoneidad general de una formulación, incluido el volumen o tamaño de la dosis y la palatabilidad" [20] y como "la capacidad y voluntad generales del paciente y el cuidador (definido como 'usuario') para utilizar un producto medicinal". según lo previsto (o autorizado)” [31].A partir de 2014, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) exige que la aceptabilidad del medicamento pediátrico propuesto se aborde en el "Plan de investigación pediátrica" (PIP para obtener más información sobre los PIP, consulte a continuación).Reconociendo que “se sabe que la aceptabilidad y preferencia entre las diferentes formas farmacéuticas pediátricas varían entre los niños”, siendo la edad, el estado de salud, el comportamiento, las discapacidades, los antecedentes y la cultura los parámetros determinantes más probables, la EMA exige “formas farmacéuticas que faciliten la administración de una variedad de dosis y que sean aceptables para niños de diferentes edades” [32].
Es difícil establecer la contribución precisa de la aceptabilidad a la adherencia.Los factores de la formulación oral que pueden influir en la adherencia incluyen el tamaño, la forma y la textura de los comprimidos, el número de comprimidos, la frecuencia de la dosificación, el volumen de líquido administrado, la palatabilidad y la necesidad de administración con o sin alimentos.
Otros factores que afectan la aceptabilidad son el empaque, los sistemas de cierre de los contenedores y las instrucciones escritas para el usuario (etiqueta del producto y prospecto) [32, 33], el peso y el volumen del transporte (por ejemplo, tabletas más pequeñas para facilitar la deglución o volúmenes bajos de líquido para minimizar cualquier impacto en el sabor) [34 ] y elementos logísticos asociados a la preparación para la administración (disponibilidad de alimentos, agua limpia, jugo y tiempo necesario).
La necesidad de indicaciones pediátricas y, si es necesario en función de la formulación desarrollada para adultos, formulaciones apropiadas para la edad, ha sido reconocida en las regulaciones de muchos países y ha motivado iniciativas a nivel mundial.
El 'Consejo Internacional para la Armonización de Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano' (ICH, https://www.ich.org/, para miembros y observadores, ver https://www.ich.org/page/members-observers ) publicó una guía para ensayos pediátricos en 2000 (E11), actualizada en 2017 (E11(R1)) [35].E11 incluye la 'extrapolación pediátrica' definida como "un enfoque para proporcionar evidencia que respalde el uso eficaz y seguro de medicamentos en la población pediátrica cuando se puede suponer que el curso de la enfermedad y la respuesta esperada a un medicamento serían suficientemente similares". en la población pediátrica [objetivo] y de referencia (adulta u otra población pediátrica)”.Se están realizando más consultas para reducir los ensayos pediátricos innecesarios y acelerar el acceso a los medicamentos pediátricos [36].Además, el ICH ha publicado directrices sobre pruebas de seguridad no clínicas en apoyo del desarrollo de medicamentos pediátricos (S11, [37]) y está trabajando en directrices sobre estudios de bioequivalencia para formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata.Este último complementará la orientación sobre el establecimiento de bioequivalencia de diferentes formulaciones, por ejemplo en los EE.UU. y la Unión Europea (UE).
El uso pediátrico generalizado de medicamentos aprobados para su uso en adultos, es decir, el uso no autorizado, limita el retorno de la inversión que los patrocinadores (generalmente compañías farmacéuticas) pueden esperar de la inversión en indicaciones pediátricas y formulaciones apropiadas para la edad.En consecuencia, se necesitan mandatos de las agencias reguladoras para aumentar el número de indicaciones pediátricas y formulaciones apropiadas para la edad.
La Ley de Modernización de la Administración de Alimentos y Medicamentos de 1997 dio lugar a la 'Regla Pediátrica' de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA de los EE. UU.) de 1998 [38], que exigía que los patrocinadores presentaran cronogramas propuestos para estudios o información pediátrica para respaldar las exenciones o el aplazamiento.En 2002, la Ley de Mejores Productos Farmacéuticos para Niños (BPCA) proporcionó una extensión de 6 meses de exclusividad de comercialización a los patrocinadores que presentaran resultados de estudios pediátricos [39].Tras exitosas impugnaciones legales a la 'Regla Pediátrica', la 'Ley de Equidad en la Investigación Pediátrica' (PREA) de 2003 [40] autorizó a la FDA de EE. UU. a exigir estudios pediátricos/formulaciones apropiadas para la edad de ciertos medicamentos y productos biológicos para garantizar el etiquetado pediátrico.La Ley de Innovación y Seguridad de la Administración de Alimentos y Medicamentos de 2012 (FDASIA) finalmente obligó a los patrocinadores a identificar en un 'Plan de estudio pediátrico inicial' (iPSP) que resaltara la necesidad de realizar estudios pediátricos en las primeras etapas del desarrollo de un nuevo fármaco y a comenzar a planificar estos estudios [41 ].En 2016, la FDA de EE. UU. informó que BPCA, PREA y FDASIA dieron como resultado el etiquetado pediátrico de más de 600 productos, incluidos 149 desde FDASIA, así como una mejor coordinación internacional de los ensayos pediátricos [42].
El 'Reglamento Pediátrico' de la UE (EU-PR) [43], en vigor desde 2007, exige que, para cualquier fármaco nuevo, las necesidades de la población pediátrica se describan en las primeras etapas de su desarrollo en un Plan de Investigación Pediátrica (PIP) y que se realicen estudios pertinentes antes de lanzar el producto. autorización a menos que su exigencia sea aplazada o dispensada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [44].Además, el EU-PR exige la presentación de datos para informar la adición de información de uso pediátrico a la información de prescripción de medicamentos con patente.Teniendo en cuenta el largo tiempo transcurrido entre el inicio del desarrollo y la autorización reglamentaria de nuevos medicamentos, las estadísticas de la EMA sobre el número de nuevos productos pediátricos e indicaciones pediátricas autorizadas entre 2004 y 2006 (29 y 12, respectivamente) y entre 2012 y 2014 (30 y 38, respectivamente). ) proporcionan una medida del impacto del Reglamento [45].El número de cambios en la información de prescripción relacionados con el uso pediátrico fue de 68 entre 2004-2006 y 180 entre 2012-2014.El EU-PR también introdujo una 'Autorización de Comercialización para Uso Pediátrico' (PUMA) para nuevas indicaciones pediátricas con formulaciones apropiadas para la edad de productos que no tienen patente o están bajo un certificado de protección suplementario.Los medicamentos con PUMA se benefician de una protección de datos de 8 años en paralelo con una protección de mercado de 10 años [46].A pesar de los PUMA, varios programas marco de investigación de la UE que financian la investigación pediátrica sobre medicamentos sin patente y la EMA aprobó 20 PIP para medicamentos potencialmente elegibles para un PUMA, solo seis productos pediátricos habían recibido un PUMA en 2018 [46].La Comisión Europea atribuyó el bajo número de PUMA a factores que afectan el retorno de la inversión del patrocinador: uso generalizado no aprobado en niños y acuerdos de precios insatisfactorios (desde la perspectiva de la industria farmacéutica) para productos con PUMA que parecen reflejar que los países europeos no reconocen el valor. de nuevas indicaciones pediátricas o formulaciones apropiadas para la edad de medicamentos antiguos (sin patente) [46].
A través de su Asociación Europea y de Países en Desarrollo para Ensayos Clínicos (EDCTP), la UE financia investigaciones para indicaciones o formulaciones pediátricas (https://www.edctp.org/projects-2/edctp2-projects/paediatric-drug-formulations-poverty- related -diseases-2019/) para primaquina (https://dpp-project.org/), moxidectina (https://www.minimox.eu/), anticuerpos monoclonales contra el VIH (https://pedmab.w.uib.no /), acoziborol (https://dndi.org/global-networks/acozi-kids/) y nuevas formulaciones antirretrovirales para niños en África (https://www.edctp.org/projects-2/edctp2-projects/paediatric -formulaciones-de-medicamentos-enfermedades-relacionadas-con-la-pobreza-2019/).
En 2007, la Asamblea Mundial de la Salud (AMS) aprobó la resolución “Mejores medicamentos para los niños” instando a los estados miembros a garantizar la disponibilidad de formas farmacéuticas y concentraciones apropiadas para la edad [47].Así, la OMS lanzó, por ejemplo, la iniciativa “Hacer medicamentos del tamaño de un niño”, desarrolló la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales para Niños (EMLc) [10] y el Formulario Modelo de la OMS para Niños [48], convocó a un grupo de trabajo pediátrico global de representantes de las Agencias Nacionales Reguladoras de Medicamentos para establecer una 'Red de Reguladores de Medicamentos Pediátricos' [49] y proporcionaron puntos a considerar durante el desarrollo de medicamentos pediátricos [13].Tras la resolución de la Asamblea Mundial de la Salud de 2016 sobre medicamentos pediátricos [50], la OMS proporcionó, por ejemplo, un conjunto de herramientas para la investigación y el desarrollo de medicamentos y formulaciones antirretrovirales pediátricos [33], lanzó con sus socios el 'Acelerador Global para Formulaciones Pediátricas' [51], revisó sistemas de administración innovadores para medicamentos pediátricos [52] y procedimientos proporcionados para la optimización de medicamentos pediátricos [53].
Varias asociaciones están abordando el desarrollo de indicaciones o formulaciones pediátricas para enfermedades tropicales desatendidas o medicamentos seleccionados.Por ejemplo, la “Iniciativa de Medicamentos para Enfermedades Olvidadas” (DNDi, https://www.dndi.org/) trabajó con benznidazol pediátrico para tratar la enfermedad de Chagas en bebés y niños, que fue aprobado en 2017 para su uso en niños de 2 a 12 años. con enfermedad de Chagas a través de la vía de Aprobación Acelerada.La vía de Aprobación Acelerada permite a la FDA de EE. UU. aprobar medicamentos para afecciones graves en las que existe una necesidad médica no cubierta y ensayos adecuados y bien controlados establecen que el medicamento tiene un efecto sobre un criterio de valoración sustituto que es razonablemente probable que prediga un beneficio clínico para los pacientes. 54].La DNDi también está trabajando en una formulación pediátrica de acoziborol para tratar la enfermedad del sueño (https://dndi.org/global-networks/acozi-kids/).Medicines for Malaria Venture participó en el desarrollo de una formulación dispersable de arteméter-lumefantrina adecuada para niños, lanzada en 2012 (https://www.mmv.org/access/products-projects/coartem-dispersible-artemether-lumefantrine/coartem- hechos-dispersables).TB Alliance ha participado en el desarrollo de formulaciones dispersables apropiadas para la edad del tratamiento estándar actual contra la tuberculosis (TB) (isoniazida + rifampicina + pirazinamida + etambutol) para niños que pesan > 5 kg (https://www.tballiance.org/ cartera/régimen/pediatric-hrze).
Algunas autoridades reguladoras ponen a disposición cierta información sobre las formulaciones, presumiblemente limitada por intereses de propiedad, en la "literatura del producto" proporcionada en bases de datos de acceso público.Estos se enumeran en la Tabla 3.
En la Tabla 4 se proporciona un resumen de algunos de los aspectos que determinan la idoneidad para la edad de las formulaciones orales de medicamentos para las enfermedades del tubo neural, incluidas las dimensiones físicas de las formas farmacéuticas orales sólidas y las instrucciones para su administración a los niños.
La mayoría de las formulaciones disponibles son tabletas/cápsulas.Como se describió anteriormente, a menos que los comprimidos estén marcados para dividirlos u otros tipos de "manipulación" antes de la administración, se indique explícitamente en la "literatura del producto", el comprimido/cápsula debe tragarse entero, ya que no hay datos disponibles que respalden la eficacia y seguridad después de la "manipulación". '.Esto se aplica a 12/18 formulaciones (donde había datos de tamaño disponibles) cuyo tamaño varía desde 5 mm de diámetro hasta 21 mm de longitud (Tabla 4).Sólo 2/18 productos están diseñados como comprimidos masticables/dispersables y cuatro pueden triturarse antes de su administración.
Las formulaciones pediátricas para los defectos del tubo neural deben permitir incrementos de dosis flexibles, tener un número mínimo de excipientes bien caracterizados, ser apetecibles, seguras y fáciles de administrar, y ser estables con respecto a la luz.Las condiciones ambientales en muchas áreas donde prevalecen las ETD también requieren que los productos sean estables en condiciones de alta humedad y alta temperatura (Zonas ICH III y IV) [80], ya que el almacenamiento y transporte con temperatura controlada están asociados con altos costos.Las formas de dosificación sólidas, como las tabletas, suelen ser más estables en estas condiciones ambientales que los líquidos, semisólidos o supositorios.
El diseño de la formulación no siempre es sencillo.Cada formulación debe diseñarse en función del fármaco que contiene, la población de pacientes para la que está diseñada y el contexto en el que se administrará el fármaco.Las propiedades físico-químicas del fármaco pueden dictar la estrategia de formulación; por ejemplo, un fármaco sensible a la humedad no podría formularse como una solución acuosa.La selección de excipientes dependerá del fármaco, el diseño de la formulación y el proceso de fabricación para garantizar que el producto farmacéutico terminado sea de alta calidad y pueda cumplir con los requisitos de calidad, eficacia y seguridad de las agencias reguladoras.Es posible que se necesiten excipientes farmacéuticos para enmascarar el sabor amargo y/o aumentar la solubilidad, lo que también puede afectar la decisión sobre qué formulación es la más apropiada.La cantidad de API, es decir la dosis, también es un factor importante, ya que determina el tamaño y el volumen de la forma farmacéutica terminada.
A continuación se proporciona una breve descripción general de las opciones de medicamentos orales y las consideraciones y datos que informan las opciones de formulación con las principales ventajas y desventajas de las diferentes opciones resumidas en la Tabla 5.
La dispersión de comprimidos proporciona un mecanismo para garantizar que los comprimidos sean fáciles de tragar por quienes no pueden tragar la matriz sólida.Una tableta bucodispersable es aquella que está diseñada para dispersarse dentro de la cavidad bucal;por lo tanto, está formulado para garantizar una dispersión muy rápida y minimizar cualquier riesgo de asfixia, además de permitir la dispersión en el pequeño volumen de saliva presente.Una tableta dispersable es aquella que está diseñada para dispersarse previamente en una taza de agua (u otro solvente) o en una cuchara con unas gotas de solvente antes de la administración.A menudo se describe que esta predispersión forma una suspensión.Los comprimidos bucodispersables minimizan los problemas relacionados con la administración, ya que se colocan directamente en la boca, mientras que los comprimidos dispersables requieren tiempo y dispositivos adecuados para preparar la dosis, por ejemplo, un vaso dosificador y disponibilidad del disolvente.A menudo es necesario enjuagar los utensilios utilizados para preparar una tableta dispersable para garantizar que el paciente recibió la dosis completa y que no se pegue al recipiente.Sin embargo, los comprimidos dispersables ofrecen la ventaja de una flexibilidad de dosis en la que se puede dispersar la dosis completa, aunque sólo se administra al paciente una parte de la suspensión resultante.
El contexto y las condiciones ambientales para las cuales se han desarrollado formulaciones pediátricas para las enfermedades del tubo neural se presentan en una serie de estudios de casos.Esto se complementa con estudios de casos sobre combinaciones de dosis fijas para el VIH en niños, ya que dichas formulaciones no se han desarrollado para las enfermedades del tubo neural y se utilizan en los mismos entornos endémicos.
Los comprimidos masticables de mebendazol de 100 mg y 500 mg están incluidos en la octava EMLc para el tratamiento de helmintos intestinales [10].
Las formulaciones incluidas en 2007 en la primera EMLc también eran masticables [81, 82] pero demasiado duras y se desintegraban demasiado lentamente para que las masticaran los niños pequeños.Esto provocó que algunos niños se ahogaran, escupieran las tabletas o se negaran a tomarlas, lo que llevó a la recomendación de la OMS de triturar la tableta para administrarla a niños pequeños [15].
Para abordar estos problemas se desarrolló una tableta masticable de 500 mg con sabor a fresa que se desintegra más rápidamente y se convierte en una masa semisólida en menos de un minuto cuando se mezcla con agua.
La nueva formulación se ha incluido en la lista de medicamentos precalificados por la OMS para el tratamiento masivo de niños ≥ 1 año de edad con infecciones gastrointestinales causadas por Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura y anquilostomas (Necator americanus y Ancylostoma duodenale) [60, 83].Para los niños que tienen dificultad para masticar el comprimido, se puede dispersar en aproximadamente 2 a 3 ml de agua potable con una cuchara del tamaño adecuado.En 2 minutos, la tableta absorbe agua y se convierte en una masa blanda con consistencia semisólida, que luego se puede tragar [60, 84].Esto hace que la formulación sea una tableta masticable y dispersable.
Los excipientes utilizados en la nueva formulación son todos materiales aceptables existentes y el producto sería adecuado para su fabricación utilizando equipos y procesos farmacéuticos estándar.La inclusión de povidona y sucralosa ayuda a la rápida desintegración del comprimido [84].El proceso más simple y económico para producir tabletas es la compresión directa, donde los excipientes se mezclan como una mezcla seca y posteriormente se comprimen.Debido a las malas características de flujo del polvo de mebendazol, no era factible un proceso de compresión directa y se emplearon procesos de granulación en lecho fluido convencional para mejorar la tabletabilidad, cribado, mezclado y compresión [60].
Se seleccionó una formulación masticable ya que la OMS recomienda tabletas masticables para niños < 5 años;para los menores de 3 años, los comprimidos masticables deben triturarse y administrarse con una pequeña cantidad de agua para reducir el riesgo de asfixia.Por tanto, este producto sería adecuado para niños de hasta 1 año de edad [85].Las pruebas clínicas del producto se iniciaron mediante la realización de un estudio de biodisponibilidad relativa de la nueva formulación masticable en comparación con la tableta existente en una población adulta sana, que mostró que la disponibilidad sistémica de la formulación masticable era mayor que la del producto existente [86].Se sabe que el mebendazol tiene una biodisponibilidad sistémica inherentemente pobre, lo que no es importante para su efecto clínico ya que la concentración gastrointestinal intraluminal es de mayor importancia para la eficacia de este fármaco [86].
Un estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad en niños de 2 a 10 años demostró un perfil de seguridad similar al del producto existente [86].En el estudio, 141/271 niños pequeños (de 2 a 5 años) y 52/125 en edad escolar (de 6 a 10 años) tomaron la nueva formulación con agua.Para 29/271 niños pequeños y 2/125 niños en edad escolar, la tableta se partió para facilitar la masticación.Dos niños (edad no especificada) tomaron la tableta después de dispersarla en agua [86].
Durante un estudio clínico en el que se trató a 278 niños, incluidos 141 niños que fueron tratados dos veces, con el nuevo comprimido, el comprimido se disolvió en 2 a 3 ml de agua en una cucharadita para administrarlo a niños pequeños (de 1 a < 3 años) (n = 24), mientras que los niños mayores masticaban las tabletas.Entre los niños pequeños, dos tuvieron arcadas, uno tuvo dificultades para tragar y dos escupieron aproximadamente la mitad de la dosis, pero ningún niño se atragantó [87].Un enfoque más estructurado para comparar la aceptabilidad del nuevo modelo para niños de 3 a 12 años (n = 199, incluidos siete niños ≤ 5 años) frente a los antiguos (n = 199, incluidos diez niños ≤ 5 años) La versión de la formulación masticable incluía la observación de los niños mientras tomaban el fármaco y un cuestionario [88].La formulación anterior se trituró y se mezcló con agua para niños de 3 a 5 años, mientras que a los niños de 6 a 12 años se les pidió que tragaran la tableta con un vaso de agua.Independientemente de la edad, se animó a los niños a masticar la nueva tableta y tragarla sin agua, pero luego se les ofreció agua.Si bien a 175/184 (95%) niños les gustó el sabor de la nueva formulación, 66/184 (36%) dijeron que no querrían volver a tomarla en comparación con 47/181 (26%) de los niños que tomaron la anterior. formulación [88].Los investigadores informaron que muchos niños parecían tener dificultades para tragar la nueva formulación masticada y el 87% aceptó el agua ofrecida.Lo atribuyeron a que la deglución se volvía difícil porque la tableta masticada absorbía la saliva y propusieron que se debería administrar un vaso de agua con la nueva formulación para resolver este problema [88].
Un estudio en niños de 2 a 4 años utilizó un enfoque validado basado en datos [Prueba de puntuación de aceptabilidad de ClinSearch (CAST)] para comparar la aceptabilidad de la nueva formulación con datos históricos de "tabletas duras".Los autores concluyeron que la tableta masticable fue “aceptada positivamente” en niños de 2 a 4 años y que la aceptabilidad disminuía con la edad.El porcentaje de niños que tomaron el fármaco después de una "alteración" y con la ayuda de un "dispositivo adicional" aumentó a medida que disminuía la edad [89].
Estos datos [86,87,88,89] sugieren que la nueva formulación es una gran mejora, que a los niños pequeños se les debe administrar la nueva formulación dispersa en agua (consulte el Folleto de información para el paciente [83]) y se les debe observar durante y después tomar las tabletas para abordar posibles problemas (náuseas, escupir) y que a los niños mayores se les debe proporcionar agua para beber mientras o después de masticar las tabletas.
El prazicuantel está incluido en comprimidos de 150 mg y 600 mg en la EMLc de la OMS como antihelmíntico, en comprimidos de 600 mg como 'antiesquistosómicos y otros medicamentos antitrematodos' y en comprimidos de 500 mg y 600 mg en la 'Lista complementaria' de 'Cisticida'. medicamentos" [90, 91].La OMS recomienda el prazicuantel para el tratamiento y la profilaxis de la esquistosomiasis en niños en edad preescolar y escolar [1, 90, 92].
Praziquantel fue desarrollado conjuntamente por Bayer y Merck en la década de 1970 (https://www.merckgroup.com/en/company/history/the-living-memory-of-merck/bilharziose.html, (consultado en mayo de 2022)).Aprobado por primera vez por la FDA en 1982, actualmente está aprobado para el tratamiento de la esquistosomiasis, clonorquiasis y opistorquiasis en niños ≥ 1 año [93].El producto se presenta en forma de comprimido oblongo recubierto con película, tiene tres ranuras y, por tanto, se puede dividir en cuatro partes, cada una con 150 mg de prazicuantel [93].El comprimido recubierto con película contiene los siguientes excipientes: almidón de maíz, hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, povidona, laurilsulfato de sodio y dióxido de titanio [93].Los estudios farmacocinéticos en adultos demostraron una absorción rápida y alta (> 80%), pero también una biodisponibilidad sistemática baja y variaciones considerables entre individuos [94].Hay tabletas orales genéricas disponibles.
Para niños <6 años, la tableta se puede triturar o desintegrar y mezclar con alimentos semisólidos o líquidos [93].Debido al sabor amargo, la OMS recomienda mezclarlo con jugo, almíbar o miel para niños en edad preescolar [92].El sabor amargo se atribuyó principalmente al enantiómero D-praziquantel [(R)-praziquantel] de la mezcla racémica [95], que no contribuye a la eficacia pero aumenta el tamaño de la tableta y puede contribuir a los efectos adversos [96, 97].La investigación sobre una formulación de enantiómero puro se incluyó como prioridad en el programa especial de UNICEF/PNUD/Banco Mundial/OMS para la investigación de enfermedades tropicales (OMS/TDR) 2008-2013 y se inició con un enfoque de "ciencia abierta" [98, 99.100].La OMS recomendó en 2011 el desarrollo de una tableta dispersable en agua como formulación adecuada para la edad de prazicuantel en niños en edad preescolar [19].El Consorcio Pediátrico de Praziquantel (https://www.pediatricpraziquantelconsortium.org/), una asociación público-privada internacional sin fines de lucro, se estableció en 2012 para el desarrollo, registro y suministro de una formulación de praziquantel adecuada para niños en edad preescolar. (https://www.pediatricpraziquantelconsortium.org/) [101].La Tabla 6 muestra el perfil del producto objetivo [101].
Se desarrollaron dos nuevas formulaciones de comprimidos bucodispersables que contienen (i) la mezcla racémica de prazicuantel y (ii) sólo el enantiómero L-prazicuantel biológicamente activo.Finalmente se eligió la formulación de enantiómero puro.Contiene manitol y el edulcorante sucralosa [103], que mejoran la palatabilidad y reducen el sabor amargo del praziquantel [104].El manitol es un excipiente útil en formulaciones bucodispersables, ya que proporciona una sensación agradable en la boca, posee una alta solubilidad en agua y es bien tolerado [105].Otros excipientes son: almidón de maíz, estearato de magnesio y sílice coloidal anhidra [103].La nueva formulación redonda de 150 mg tiene un diámetro de 9 mm en comparación con el comprimido actual de 600 mg con ranuras de 22 × 8 × 6 mm [101].
El programa de desarrollo clínico para respaldar la presentación prevista para 2022 de una opinión científica de la EMA para la formulación pura de enantiómero (arpraziquantel) de Merck [106] incluyó: dos estudios de biodisponibilidad relativa [107], un estudio farmacocinético-farmacodinámico (PK) de fase 2 de control aleatorizado PD) estudio de búsqueda de dosis en niños y bebés infectados por S. mansoni y S. japonicum (identificador de clínicotrials.gov NCT02806263)[108], un estudio de palatabilidad [103] y un estudio de fase 3 de eficacia y seguridad en periodos de 3 meses a Niños de 6 años infectados con esquistosoma, incluida una cohorte de 4 a 6 años infectada por S. mansoni aleatorizada a arpraziquantel o la formulación actualmente disponible (identificador declinicaltrials.gov NCT03845140) completada en noviembre de 2021 en Costa de Marfil y Kenia [106].
Según el artículo 58 del Reglamento (CE) nº 726/2004 [109], la EMA proporciona una "opinión científica" para los medicamentos no destinados a la comercialización dentro de la UE y elegibles para el "artículo 58", ahora denominado "UE- Procedimiento M4all' [44].La elegibilidad se evalúa en colaboración con la OMS (https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/medicines-use-outside-european-union).Para una 'Opinión Científica', la EMA evalúa los medicamentos (incluidas nuevas formulaciones, formas farmacéuticas o vías de administración) de acuerdo con los mismos criterios aplicados para una autorización de comercialización de la UE.Los medicamentos con una opinión científica positiva de la EMA (o la aprobación de otra autoridad reguladora estricta) son elegibles para un procedimiento abreviado de precalificación de la OMS, ya que no se requiere ninguna evaluación de los datos subyacentes y solo datos relacionados con el uso del producto en las poblaciones y entornos previstos. o regiones (en particular, datos de estabilidad) pueden someterse a evaluación [110, 111].Tanto la aprobación de la EMA como la precalificación de la OMS pueden simplificar la aprobación regulatoria en países endémicos, incluso a través de la elegibilidad para los 'Procedimientos colaborativos para el registro acelerado' (https://extranet.who.int/pqweb/medicines/collaborative-procedure-accelerated-registration .
El 'Consorcio de Praziquantel Pediátrico' está trabajando para establecer capacidad de producción de arprazquantel en Brasil y Kenia [106].
Nifurtimox es un compuesto antiparasitario incluido en la EMLc de la OMS para el tratamiento de la infección por Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas, tripanosomiasis americana, comprimidos de 30 mg, 120 mg y 250 mg) y en comprimidos de 120 mg en combinación con eflornitina para el tratamiento de la T de segunda etapa. brucei gambiense tripanosomiasis africana humana [90].
Nifurtimox se registró por primera vez en la década de 1970 en países endémicos de la enfermedad de Chagas en América del Sur para el tratamiento de la enfermedad.La tableta original de 120 mg tenía una ranura que permitía dividirla en dos dosis de 60 mg.El ajuste de la dosis se basa en la edad y el peso corporal [112], lo que esta formulación no respalda adecuadamente para pacientes pediátricos.
En 2020, la FDA de EE. UU. aprobó los comprimidos dispersables de nifurtimox, disponibles en dosis de 30 mg y 120 mg, para niños menores de 18 años, incluidos los recién nacidos que pesen al menos 2,5 kg [74].
Los comprimidos dispersables tienen una ranura funcional para que puedan dividirse por la mitad antes de la administración.Se pueden tragar enteros y también se pueden dispersar en 2,5 ml de agua en una cuchara medicinal antes de la administración [74].No están diseñados para orodispersión (dispersión dentro de la cavidad bucal).Una vez dispersado el producto se debe administrar inmediatamente con los alimentos [74].
Se ha medido la biodisponibilidad relativa de los comprimidos intactos y dispersos, así como el impacto de la administración con alimentos [112].Hubo una ligera diferencia en la biodisponibilidad de la suspensión donde la exposición general y la concentración máxima se redujeron en comparación con la tableta intacta [112].Sin embargo, los alimentos mejoraron sustancialmente la exposición general, lo que dio lugar a la recomendación de que nifurtimox se administre con alimentos [112].
El cumplimiento del paciente con la nueva formulación se midió mediante el recuento de pastillas y un diario [113].Los recuentos de pastillas revelaron que el cumplimiento fue > 90%, lo que sugiere buena aceptación de la formulación;no se incluyeron detalles sobre el diario en el informe bibliográfico [113].No se identificaron datos sobre la evaluación de la aceptabilidad, el sabor o la palatabilidad de esta nueva formulación de nifurtimox.
Los comprimidos dispersables se suministran en envases a granel en un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con una cápsula desecante de 3 g [114].Deben almacenarse entre 20 °C y 25 °C, permitiéndose variaciones a 15 °C y 30 °C, lo que puede causar problemas en algunas áreas donde prevalecen la tripanosomiasis americana y africana (aunque en julio de 2022 no hay informes disponibles públicamente en cuanto a estabilidad hasta la fecha).La formulación contiene desintegrantes (hidrogenofosfato de calcio y almidón de maíz) para ayudar en la desintegración y formar la suspensión.La formulación también contenía un tensioactivo (lauril sulfato de sodio) para ayudar en la dispersabilidad del fármaco [114].No hay edulcorante en la formulación dispersable que pueda afectar la aceptabilidad del producto por parte de los pacientes.
Lopinavir + ritonavir está incluido en la EMLc como productos combinados de 40 mg + 10 mg (cápsula con gránulos orales, agregada en 2017 para el tratamiento de niños de 3 meses a 3 años [115], gránulos orales en sobre agregados en 2019 [116] y un Comprimido termoestable de 100 mg + 25 mg para el tratamiento y la prevención (prevención de la transmisión maternoinfantil y profilaxis post-exposición) del VIH. La formulación líquida oral se eliminó de la EMLc y de la EML en 2021 [90] .
La formulación líquida oral (400 mg + 100 mg/5 ml) ya no está incluida en la 22.ª EML ni en la 8.ª EMLc [90].Esta formulación de jarabe contenía aproximadamente un 42 % (v/v) de etanol y aproximadamente un 15 % (p/v) de propilenglicol y debía almacenarse entre 2 ℃ y 8 ℃ [117].El alto contenido de alcohol, combinado con un sabor muy desagradable, lo convertía en una opción inadecuada para los niños y el requisito de administración con alimentos limitaba aún más su uso en entornos de escasos recursos, al igual que el requisito de la cadena de suministro de frío [24].Los niños pequeños a menudo se negaban a tomarlo o vomitaban después [118].
Se encuentran disponibles tabletas recubiertas con película de lopinavir/ritonavir.Fueron formulados mediante extrusión en estado fundido.Estas formulaciones deben tragarse enteras y no partidas, trituradas ni masticadas.Debido a que triturar las tabletas es una práctica común para la administración a niños pequeños, se realizó un estudio que comparó la exposición a lopinavir y ritonavir en niños de 6 a 17 años a los que se les administraron tabletas trituradas o enteras de 200 mg/50 mg de lopinavir/ritonavir: la exposición a lopinavir y ritonavir fue 45% y 47% menos, respectivamente, después de la administración de comprimidos triturados en comparación con comprimidos enteros [24].Se encuentran disponibles comprimidos (100 mg/25 mg) aptos para ser tragados enteros por niños ≥ 10 kg [119].
En octubre de 2020, lopinavir/ritonavir 40 mg/10 mg granulado para suspensión oral se incluyeron en la lista de medicamentos precalificados por la OMS para el tratamiento de niños de 14 días o más que pesen > 3 kg en combinación con otros agentes antirretrovirales [120].Este producto se puede mezclar con agua o alimentos blandos (por ejemplo, puré de manzana o papilla) para ayudar en la administración.Sin embargo, los gránulos no se deben masticar ni triturar.Los gránulos contienen los siguientes excipientes: copovidona, monolaurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, manitol, acesulfamo de potasio, estearilfumarato de sodio y aroma de vainilla [120].Los gránulos se envasan en un sobre que contiene cada dosis unitaria.
Una formulación alternativa son los gránulos orales de lopinavir/ritonavir.Los gránulos contienen los siguientes excipientes: dióxido de silicio coloidal, copovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, monolaurato de sorbitán y talco.Los gránulos se proporcionan dentro de una cápsula (tamaño 1; 19,4 × 6,96 mm) que se puede abrir y espolvorear los gránulos sobre alimentos blandos para facilitar la administración.Los gránulos no deben agitarse, triturarse, disolverse/dispersarse en los alimentos ni masticarse y la dosis completa debe administrarse inmediatamente después de mezclarlos con alimentos blandos [121].
Se presentó una solicitud de nuevo medicamento a la FDA de EE. UU. en 2013 y la FDA de EE. UU. informó a la compañía el 21 de mayo de 2015 de la aprobación provisional, incluida la información de que la aprobación final no se puede proporcionar hasta después del final del período de protección de patente y exclusividad del producto de referencia. [122].La aprobación final no se refleja en el sitio web de la FDA de EE. UU. sobre medicamentos aprobados por la FDA [123].En junio de 2019, se registraron comprimidos orales de lopinavir/ritonavir 40/10 mg ante la Autoridad Reguladora de Productos Sanitarios de Sudáfrica (https://www.sahpra.org.za/registered-health-products/ números de registro 51/20.2.8/ 0123, 51/20.2.8/0124.123).La planificación de suministros por parte de la OMS, el Equipo de Trabajo Interinstitucional sobre la Prevención de la Infección por VIH en Mujeres Embarazadas, Madres y sus Hijos y UNICEF comenzó en 2015 [124].Los gránulos orales están incluidos en el formulario óptimo y la lista de uso limitado de 2021 de medicamentos antirretrovirales para niños [125].
La aceptabilidad de esta formulación en gránulos se evaluó en un ensayo cruzado de biodisponibilidad relativa de dos períodos (4 semanas cada uno) que comparó el jarabe y los gránulos en lactantes infectados por el VIH (3 a < 12 meses, n = 19) y niños pequeños (1 a < 4 meses). años, n = 26) y tabletas y gránulos en niños mayores (4 a < 13 años, n = 32) en dos clínicas de Uganda [126].Los cuidadores seleccionaron la formulación para el tratamiento de 8 a 48 semanas, respondieron cuestionarios estandarizados en el momento de la inscripción y 4, 8, 12 y 48 semanas después del inicio del tratamiento y proporcionaron comentarios en cada visita.La preferencia por los pellets de los cuidadores de bebés y niños pequeños, respectivamente, aumentó desde la inscripción (37 % y 12 %) hasta la semana 12 (72 % y 64 %) y disminuyó hasta la semana 48 (44 % y 36 %);para los niños mayores disminuyó continuamente del 41% al 19% y al 13% [126].Los problemas informados por los cuidadores con los gránulos fueron su sabor amargo que requería que el sabor enmascarara los alimentos (miel).Es necesario investigar más a fondo el papel del sesgo de los trabajadores sanitarios y la formación de los cuidadores de apoyo [126].
Los medicamentos contra el VIH a menudo combinan varios fármacos en un solo producto combinado, lo que puede dar lugar a comprimidos grandes difíciles de tragar para los pacientes pediátricos.Se ha desarrollado una combinación de dosis fija multiparticulada (Quadrimune) de abacavir (30 mg), lamivudina (15 mg), lopinavir (40 mg) y ritonavir (10 mg) en colaboración entre una empresa farmacéutica, Cipla Ltd, India, y la no -DNDi con fines de lucro.
Esta formulación '4 en 1' consta de gránulos (de 0,2 a 0,5 mm de diámetro) que se introducen en una cápsula (no se informa el tamaño de la cápsula) [127], que se puede abrir y espolvorear los gránulos sobre alimentos blandos o en Agua o leche para facilitar la administración y facilitar el proceso de deglución.Esta formulación no requiere refrigeración, lo que la hace superior a los productos líquidos existentes para el VIH.La formulación incluye sabor a fresa para mejorar la palatabilidad de los niños.
El estudio Lolipop (identificador de clínicotrials.gov NCT03836833) fue un estudio de fase 1/2, abierto, aleatorizado, cruzado, de farmacocinética, seguridad y aceptabilidad de Quadrimune en niños infectados por el VIH (> 4 semanas de edad y con un peso ≥ 3 y < 25 kg al momento del tratamiento). momento de la inscripción).En este estudio se investigó la aceptabilidad de la formulación después de al menos 21 días de dosificación como una descripción de los factores que afectan la aceptabilidad de la formulación según lo informado por los cuidadores.De los 31 cuidadores entrevistados, 30 (97%) informaron que administrar el "4 en 1" era "muy fácil" o "fácil", y 22 (71%) informaron que el niño no tuvo dificultades para tragarlo [128]. .
El estudio PETITE es un estudio de fase 1/2, abierto y de un solo grupo en curso en recién nacidos a término que recibirán una dosis única de la formulación '4 en 1', seguida de un muestreo farmacocinético intensivo y evaluaciones de seguridad [129]. .Ninguno de los 18 recién nacidos incluidos en la primera cohorte tuvo dificultades para tragar la formulación 4 en 1.En 24 administraciones, el contenido de las cápsulas se administró con leche materna 17 veces y con leche de fórmula siete veces.Se informó que todos los cuidadores informaron que tragar el '4 en 1' cuando se mezclaba con leche era fácil durante las 24 administraciones.Ningún neonato rechazó ni vomitó el '4 en 1'.Las exposiciones a lopinavir/ritonavir fueron extremadamente bajas, lo que impidió su uso en recién nacidos.La baja exposición puede deberse, al menos en parte, a que la formulación utiliza el excipiente Eudragit E-PO para enmascarar el sabor tanto de lopinavir como de ritonavir.Eudragit E-PO es un polímero insoluble a pH > 5. Es posible que la acidez del estómago de los recién nacidos no haya sido suficiente para garantizar la liberación del fármaco.
Los medicamentos orales sólidos disponibles para las enfermedades del tubo neural son principalmente tabletas y cápsulas que deben tragarse enteras.Los tamaños de estos productos son todos > 5 mm de diámetro y muchos son mucho más grandes: el rango fue de 5 a 21 mm para la dimensión más larga de la tableta con un valor medio de 14 mm, y 10 de las 18 formulaciones orales pediátricas enumeradas en La hoja de ruta identificada en la Tabla 3 tenía > 10 mm según su dimensión más larga.Estas grandes unidades no son adecuadas para poblaciones pediátricas más jóvenes debido a problemas para tragar y riesgo de asfixia.De los 18 medicamentos orales sólidos, seis tienen información en la etiqueta del producto que indica que hay datos disponibles para respaldar la eficacia y seguridad cuando el producto se mastica, tritura o parte inmediatamente antes de la administración, lo que los hace apropiados para su uso en niños.Es alentador el reciente desarrollo de formulaciones apropiadas para niños de mebendazol, praziquantel y nifurtimox, así como de productos para niños con VIH a través de asociaciones privado-privadas o público-privadas.El establecimiento de un mecanismo para compartir lecciones aprendidas más allá de las que pueden transmitirse en publicaciones podría apoyar el desarrollo de formulaciones pediátricas para las ETD, idealmente según una "lista de prioridades" establecida por todas las partes interesadas.Es probable que las formulaciones más adecuadas sean tabletas dispersables o formulaciones multipartículas, ya que ofrecen los beneficios de una dosificación flexible con una vida útil adecuada, estabilidad en condiciones climáticas de las Zonas III y IV y un proceso de fabricación simple que no requiere experiencia ni equipos especializados.
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Los puntos de vista y opiniones presentados en este artículo son exclusivamente de los autores y no deben atribuirse a los financiadores ni a las instituciones a las que están afiliados.Rebecca Smith, de Desarrollo de Medicamentos para la Salud Global, realizó una revisión crítica del borrador del manuscrito.
Esta revisión es parte del proyecto MiniMox para el desarrollo de una formulación de moxidectina pediátrica (https://minimox.squarespace.com/).Ese proyecto forma parte del programa EDCTP2 apoyado por la Unión Europea (RIA2019PD-2880) y cofinanciado por Medicines Development for Global Health y el Fonds National de la Recherche Luxemburgo (FNR n° INTER/EDCTP/19/14338294/MiniMox/ Vaillant).
Instituto Strathclyde de Farmacia y Ciencias Biomédicas, 161 Cathedral Street, Glasgow, G4 0RE, Reino Unido
Issraa Al-Obaidi y Hannah K. Batchelor
Departamento de Tecnología Farmacéutica y Biofarmacéutica, Universidad de Bonn, 53121, Bonn, Alemania
Anna K. Krome y Karl G. Wagner
Instituto de Microbiología Médica, Inmunología y Parasitología, Hospital Universitario de Bonn, Bonn, Alemania
Centro Alemán para la Investigación de Infecciones (DZIF), sitio asociado Bonn-Colonia, Bonn, Alemania
UNICEF/PNUD/Banco Mundial/OMS Programa Especial de Investigación y Enseñanza sobre Enfermedades Tropicales, Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza
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HKB y ACK conceptualizaron el manuscrito.Los coautores contribuyeron a los estudios de caso.HKB y ACK revisaron y editaron el manuscrito.Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
Correspondencia a Hannah K. Batchelor.
ACK gestionó el desarrollo de la moxidectina en la OMS/TDR.RS es personal del MDGH a quien la OMS autorizó los datos sobre moxidectina de que disponía.
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Al-Obaidi, I., Krome, AK, Wagner, KG et al.Medicamentos para enfermedades tropicales desatendidas: disponibilidad de formulaciones orales apropiadas para la edad de los niños pequeños.Vectores de parásitos 15, 462 (2022).https://doi.org/10.1186/s13071-022-05546-7
DOI: https://doi.org/10.1186/s13071-022-05546-7
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